3月11日，百时美施贵宝（BMS）宣布，美国FDA已批准PD-1抑制剂opdivo（nivolumab），与CTLA-4抑制剂Yervoy（Ipilimumab）联用，治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。 批准基于名为CheckMate-040的临床1/2期研究的opdivo+Yervoy队列（队列4）的总体缓解率和缓解持续时间，FDA加速批准了该适应症。Opdivo+Yervoy成为FDA批准的针对该患者人群的首个也是唯一的双重免疫疗法，该组合疗法具有潜在的协同作用机制，针对两个不同的检查点（PD-1和CTLA-4）并以互补的方式起作用。 CheckMate-040是一项正在进行中的开放标签、多队列、1/2期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗或者以纳武利尤单抗为基础的联合治疗方案对晚期肝细胞癌患者的疗效与安全性。CheckMate-040研究设计共包含6个队列。其中，队列4探索性地评估了三种不同剂量的纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合给药方案的安全性和有效性[1]（图1）： A组：纳武利尤单抗 1 mg/kg联合伊匹木单抗 3 mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗240 mg，每2周1次； B组：纳武利尤单抗 3 mg/kg联合伊匹木单抗1 mg/kg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗240 mg，每2周1次； C组：纳武利尤单抗 3 mg/kg，每2周1次，联合伊匹木单抗 1 mg/kg，每6周1次。 图1 CheckMate-040队列4临床试验设计 CheckMate-040研究队列4结果首次证实了纳武利尤单抗（O药）联合伊匹木单抗（Y药）能为既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者带来显著获益： 客观缓解率达33%： 经过至少28个月的随访，由盲法独立中心审查委员会（BICR）根据实体瘤评价标准1.1版（RECIST v 1.1）评估的客观缓解率（ORR）为33%。其中，A组，B组和C组的疾病控制率（DCR）分别为54%，43%和49%（如图2、图3所示）。 中位缓解持续时间达17.5个月： 至数据截止时，DoR为17.5个月，其中有7例完全缓解（CR），A组中有4例CR（如图3所示）。 图2 CheckMate-040队列4各组疗效瀑布图 图3 CheckMate-040队列4疗效评估结果 最长中位总生存期（OS）达22.8个月： A组、B组和C组的中位总生存时间（mOS）分别为22.8个月、12.5个月和12.7个月，24个月总生存（OS）率分别为48%、30%和42%。其中，A组患者的中位OS最长，达到22.8个月；30个月OS率高达44%。 图4 CheckMate-040队列4各组OS结果 无论PD-L1表达水平如何，所有治疗组患者中均观察到临床获益： 在全部队列患者中，5%获得完全缓解，26%获得部分缓解。且无论PD-L1表达水平如何，均观察到客观缓解（如图5所示）。 图5 CheckMate-040队列4不同PD-L1表达水平亚组疗效评估结果 安全性可控，没有新增的不良反应： 各治疗组中，A组、B组和C组的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为94%、71%和79%。最常见的3-4级TRAEs包括瘙痒、皮疹、腹泻、谷草转氨酶升高和脂肪酶升高。整体属于可防可控范围内。双免疫联合治疗方案显示出可接受的安全性，在所有治疗组中，均未观察到因增加伊匹木单抗而出现的新的不良反应。 —————— 参考文献：
Yau T., Kang Y., Kim T., El-Khoueiry A.B., Santoro A., Bruno S., Melero I., Kudo., Hou M., Matilla., Tovoli F., Knox J.J., He A.R., El-Rayes B., Acosta-Rivera M., Neely J., Shen Y., Baccan C., Hsu Chiun. nivolumab + Ipilimumab Combination Therapy in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results from CheckMake 040. Poster session presented at American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 31–June 4, 2019; Chicago, IL, USA
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